揭示新的DNA修復(fù)機(jī)制的好處

“DNA修復(fù)是一個(gè)非常成熟的領(lǐng)域。幾年前諾貝爾獎(jiǎng)授予三位在20世紀(jì)70年代和80年代研究DNA修復(fù)的科學(xué)家，”Cortez說。

“人們對(duì)DNA修復(fù)仍然非常感興趣，我們提出了一些重要的問題，但是找到一種全新的修復(fù)機(jī)制的想法......沒有人會(huì)認(rèn)為這是可能的。” 

正如David Cortez博士講述他的研究團(tuán)隊(duì)zui-新發(fā)現(xiàn)的故事一樣，他難以置信地?fù)u頭。

“我-只-是感到震驚，”英格拉姆癌癥研究教授兼生物化學(xué)教授科爾特斯說。由博士后研究員Kareem Mohni博士領(lǐng)導(dǎo)的研究人員發(fā)現(xiàn)了一種新的DNA修復(fù)機(jī)制。

這種新機(jī)制由一種名為HMCES的蛋白質(zhì)啟動(dòng)，在Cell雜志上發(fā)表。

HMCES是Cortez及其同事之前發(fā)現(xiàn)的200多種蛋白質(zhì)中的一種，它們屬于每次細(xì)胞分裂時(shí)復(fù)制DNA的分子機(jī)制 - DNA“復(fù)制機(jī)器”。

列表中的一些蛋白質(zhì)具有與DNA復(fù)制相關(guān)的已知功能，而包括HMCES在內(nèi)的其他蛋白質(zhì)則沒有。Cortez和Mohni對(duì)HMCES很好奇，因?yàn)樗鼈冊(cè)谖锓N間具有很高的保護(hù)性。

“在地球上的每個(gè)生物體中都存在類似HMCES的蛋白質(zhì) - 人類，蒼蠅，青蛙，細(xì)菌，生活在海洋中的熱通風(fēng)口中的東西......就在那里，”科爾特斯說。“那告訴我們，它必須做一些非常重要的事情，因?yàn)樗呀?jīng)存在了數(shù)十億年的進(jìn)化，但沒有人在DNA復(fù)制的背景下研究它。”

研究人員刪除了細(xì)胞中的HMCES基因以尋找復(fù)制問題，但他們沒有發(fā)現(xiàn)任何缺失的細(xì)胞HMCES能夠復(fù)制DNA并進(jìn)行分裂。然而，當(dāng)研究人員用破壞DNA的試劑攻擊這些細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)HMCES需要保持細(xì)胞健康。

但他們被這些調(diào)查結(jié)果所困擾。

Cortez說，他們使用的DNA損傷劑已知會(huì)導(dǎo)致通過各種不相關(guān)的DNA修復(fù)途徑修復(fù)的特定類型的損傷。

Cortez認(rèn)為范德比爾特化學(xué)教授Carmelo Rizzo博士推動(dòng)了研究的進(jìn)展。

“Carmelo說，'在那些類型的DNA損傷劑中常見的一種病變是脫毒基因，'”Cortez說。“這種見解很關(guān)鍵。”

“這幾乎就像這種蛋白質(zhì)處于不利狀態(tài)并使其變得更糟。但不知何故，它會(huì)得到解決，因?yàn)槲覀儼l(fā)現(xiàn)它可以防止突變，”Cortez說。

他和他的同事正在研究接下來會(huì)發(fā)生什么，以解決DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)和修復(fù)無堿基部位。

HMCES形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)的能力也可能使其成為一種有吸引力的藥物靶點(diǎn)，類似于形成這種交聯(lián)的拓?fù)洚悩?gòu)酶，并且是化療藥物和抗生素的靶標(biāo)，他說。

“例如，如果藥物只與細(xì)菌HMCES蛋白反應(yīng)，它可以穩(wěn)定DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)并成為致命的抗生素，”Cortez說。“我們需要弄清楚修復(fù)機(jī)制的下一步，以便我們可以考慮如何定位它。”

當(dāng)堿基 - A，T，G或C-丟失而不導(dǎo)致DNA中斷時(shí)，產(chǎn)生無堿基位點(diǎn)。Cortez說，它們是zui-常見的DNA損傷類型，每天在人體細(xì)胞中發(fā)生多達(dá)20,000次。當(dāng)無堿基位點(diǎn)出現(xiàn)在雙鏈DNA中時(shí)，它們通過稱為堿基切除修復(fù)的途徑迅速修復(fù)。

但是沒有已知的機(jī)制來修復(fù)單鏈DNA中出現(xiàn)的無堿基位點(diǎn)。新發(fā)現(xiàn)表明HMCES充當(dāng)了這個(gè)角色。

研究小組發(fā)現(xiàn)HMCES與脫堿基位點(diǎn)結(jié)合并形成DNA-蛋白質(zhì)交聯(lián)。這可以保護(hù)脫堿基位點(diǎn)不被“旁路”聚合酶錯(cuò)誤修復(fù)，該聚合酶放入隨機(jī)堿基以保持復(fù)制，并可能導(dǎo)致突變。

缺失HMCES蛋白的細(xì)胞會(huì)累積DNA損傷，對(duì)DNA損傷因子過敏，導(dǎo)致脫堿基位點(diǎn)并增加遺傳不穩(wěn)定性。

尚不清楚DNA蛋白質(zhì)如何交聯(lián)，這對(duì)細(xì)胞有害，會(huì)啟動(dòng)DNA修復(fù)機(jī)制。