研究萬古霉素耐藥菌

近年來，由于耐甲氧西林金葡菌（MRSA）、耐甲氧西林表皮葡萄球菌（MRSE）的感染增多，又發現難辨梭菌（CD）是釀成抗生素相關性的偽膜性腸炎的主要原因，使得萬古霉素的應用日漸增多。隨著萬古霉素的大量使用，對萬古霉素耐藥的情況也日益增多。到目前為止，已發現耐萬古霉素的菌株有兩類：耐萬古霉素的MRSA菌株和耐萬古霉素的腸球菌（VRE）菌株。

■MRSA耐萬古霉素的機制

萬古霉素可專一性地與細菌細胞內壁上的相應靶位結合，干擾細胞壁肽聚糖的合成而致細菌死亡。據推測，MRSA菌株的耐藥機制可能在于其內在的細胞壁合成亢進。研究發現：該菌株的細胞壁比同類菌株厚1倍，青霉素結合蛋白（PBPS）較正常的高3倍，胞間質前體產量也增加3倍，這三個特點造成該菌株對萬古霉素的耐受力增加。

■MRSA的流行情況

雖然萬古霉素被認為是對MRSAzui敏感的藥物，但由于萬古霉素在人類中及其它糖肽類抗生素在動物中的廣泛應用，導致了耐藥菌株出現。美國疾病控制與預防中心（CDC）發表預測：MRSA菌株zui終有可能導致產生目前常用的抗生素包括萬古霉素無法治愈的許多感染性疾病。2001年李家泰等代表中國細菌耐藥監測研究組(BRSSG),對1998~1999年從13家醫院分離的2081株致病菌進行敏感試驗,結果MRSA檢出率為27.55%，院內感染(HAI)明顯高于社區感染(CAI),分別為81.82%和21.84%;2003年李家泰等代表BRSSG對2000~2001年從13家醫院分離805株革蘭氏陽性(G+)菌,結果MRSA檢出率為37.4%,其中HAI的檢出率明顯高于CAI,分別為89.2%和30.2%。此三項指標均高于前一檢測結果。

■VRE的流行情況

以前腸球菌對許多抗生素與其他抗菌藥物固有耐藥，對青霉素類有中度或低度敏感，而對糖肽類抗生素如萬古霉素、去甲萬古霉素、替-考拉寧敏感。現在情況已發生改變，美國CDC1993年報道美國院內感染患者中萬古霉素耐藥腸球菌已增至13.6%。萬古霉素耐藥屎腸球菌(VREF)耐藥程度比糞腸球菌高，1999年《抗微生物治療雜志》（JAC）報道美國VREF從1989年的0.3%增至1993年的9%，有個別單位增至47%。這些流行病學資料提示，VRE特別是VREF引起的感染已是臨床上十分嚴重的問題。

國內檢出的耐藥率較國外低，可能是因為：國內萬古霉素使用量小，在醫院未普及應用；常用的自動化儀器和紙片法試驗會漏檢一些低水平耐藥菌株。

■VRE耐萬古霉素的機制

腸球菌對萬古霉素的耐藥性由VanA、VanB、VanC、VanD四種耐藥基因決定，VanD一般方法不易檢測，以VanA和VanB為主。VanA位于染色質上，VanB和VanC由質粒攜帶。VanA和VanB菌株的耐藥程度高，VanC為低水平耐藥。

萬古霉素為高分子量的糖肽類化合物，通過干擾肽聚糖合成的前體物質五肽鏈上C未端D-Ala-D-Ala的順序而抑制G+菌細胞壁的合成。糖肽類藥物的耐藥性與定居在轉移子上的一套基因有關，兩種主要的對該類藥物產生耐藥性的顯性基因為VanA、VanB。廣泛流行的VanA顯型，已對萬古霉素（MIC為64~1000毫克/升）產生高度耐藥性，而VanB顯型對萬古霉素耐藥性的水平差異很大（MIC為4~1024毫克/升），VanA和VanB兩種顯性共同亦參與耐藥性的形成，它們使腸球菌對糖肽類藥物的親和力比較低，因此細菌細胞壁的合成不再被此類抗生素所抑制。

■耐萬古霉素株的應對策略

廣譜抗生素在治療復雜性混合感染中發揮了重大作用，但在多數情況下，由于其對非致病菌不加區別地加以殺傷，致使細菌為了適應環境而產生耐藥性并迅速蔓延，特別是耐萬古霉素的MRSA及VRE的出現，此類感染已成為臨床上非常棘手的問題。為此，不少專家呼吁不要濫用抗生素，如果必須使用抗生素，就使用窄譜抗生素。目前對此對策主要是將萬古霉素與氨基糖苷類抗生素藥物聯合應用，其次是使用壁霉素等藥物替代。另外，目前不少科研人員已開始積極研制開發對付耐萬古霉素的菌株的窄譜抗生素。

泰利霉素（Telithromycin）：屬于酮大環內酯類（Ketolide）藥物，是半合成大環內酯－林可酰胺－鏈陽霉素B（MLSB）家族中的第-一個抗菌藥物，屬酮內酯類抗生素，實際上是紅霉素的6-0-甲基-3-酮衍生物。它不僅對廣泛呼吸道細菌感染病原體具有抗菌活性，更重要的是對目前日益常見的耐青霉素類抗生素和大環內酯類抗生素的菌株敏感，加之其半衰期長，在炎性體液及肺組織中濃度高，不易誘導耐藥性，故非常適用于呼吸道感染的治療。

利奈唑烷（Linezolid，或稱Zyvox）：屬于惡唑烷酮類藥物，于2000年被美國食品與藥品管理局（FDA）批準。該藥可在細菌蛋白質合成的較早階段起作用，具有較少的交叉耐藥性，它可用于對付難以治療的G+感染，而對革蘭氏陰性（G-）菌無抗菌作用。該藥作用機制*,它可競爭性地與核糖體50S亞基上的P-位點相結合,導致肽轉移酶無法與這一位點結合,抑制第-一個肽鍵的形成，發揮抗菌作用。

Synercid：它屬于鏈陽菌素類藥物，該藥已經獲美國FDA批準，用于治療VREF引起的菌血癥，以及甲氧西林敏感性金黃色葡萄球菌（MSSA）或鏈球菌引起的皮膚和皮膚結構感染。在歐洲，以色列和美國，針對嚴重G+菌感染且使用其它抗生素治療無效的690例病人的研究表明，使用本劑7.5毫克/千克靜脈注射4次*為75%；對401例萬古霉素耐藥的金黃色葡萄球菌感染病人，使用本劑7.5毫克/千克靜脈注射4次，*為65.8%。

達托霉素(Daptomycin)：屬于脂肽類抗生素類藥物。2003年底，美國FDA經過快速審理程序批準注射用達托霉素用于治療由一些革蘭氏陽性敏感菌株引起的并發性皮膚及皮膚結構感染，如膿腫、手術切口感染和皮膚潰瘍。達托霉素的作用機制與其他抗生素不同，它通過擾亂細胞膜對氨基酸的轉運，從而阻礙細菌細胞壁肽聚糖的生物合成，改變細胞膜的性質；另外，它還能通過破壞細菌的細胞膜，使其內容物外泄而達到殺菌的目的。因此細菌對達托霉素產生耐藥性可能會比較困難。